데니스 퀘이드는 1954년 미국 텍사스에서 태어났다.
배우 랜디 퀘이드의 동생으로도 잘 알려져 있는 그는 고교 시절부터 연기공부를 시작하여 휴스턴 대학에서는 연극을 전공하였다.
이후 디나 시어터에서 연기력을 다진 후 할리우드에 입성하여 78년 로 주목받기 시작한다. 음악적 재능이 뛰어나 록 가수 제리 루이스의 일대기를 영화화한 에서는 직접 연주를 하기도 했으며,
영화 음악을 작곡하기도 했다. 평단과 대중에게 깊은 인상을 남긴 것은 월터 힐 감독의 서부극 에 출연하면서부터이다.

또한 스필버그가 제작한 영화 에서 멕 라이언과 공연했고, 다시 멕 라이언과 함께 에 출연한 뒤 결혼하였다.

한동안 약물 중독으로 어려움을 겪었으나 멕 라이언의 내조에 힘입어 다시 스크린에 돌아올 수 있었다.
줄리아 로버츠와 함께 찍은 과 숀 코너리가 용의 목소리를 연기한 가 흥행에 성공해 할리우드에서 자리를 굳건히 할 수 있는 계기가 되었다.
2001년 10년 간의 결혼생활을 청산하고 멕 라이언과 이혼하였다.

그 외 작품으로는 , , , 등이 있다.