한국예술종합학교 연극원을 졸업한 후 연극 및 뮤지컬 무대에서 주로 활동하였다. 연극 이(爾), 영화 왕의 남자 원작 초연에서 공길 역을 맡기도 했다. 보통 공연계 출신으로 TV에서 자리를 잡으면 무대에 다시 서지 않거나 무대에 오르는 주기가 아주 길어지는 경우가 많은데
특이하게도 드라마 커리어와 공연 커리어가 거의 맞먹는다. 오만석이 연기한 연극 <이>의 공길과 뮤지컬 <헤드윅>의 헤드윅 역은 연극/뮤지컬 팬들 사이에서 인구에 회자되는 배역.드라마 《무인시대》를 통해 TV에 데뷔했지만 사실 단역 수준이었다.
TV에서 제대로 된 연기를 보여준 첫 작품은 2006년 MBC 《신돈》의 원현 역. 《신돈》은 소수 마이너 팬들의 지지가 강한 작품이었지만 상당한 비중을 소화하며 좋은 평가를 받았다. 오만석이 연기한 원현은 신돈과 사형제 관계로 어디든 신돈과 함께하며 신돈의 또다른 자아 같은 역할이었는데,
드라마 마지막 신을 원현이 차지할 정도로 비중이 큰 역할이다.

안방극장에는 낯선 얼굴이었지만 시청자들이 '생불'이라고 평할 만큼 순진하고 선한 승려 역할에서 흑화하여
세상을 뒤집어 엎겠다며 발악하는 모습으로 인상적인 연기를 선보였다.
이후 포도밭 그 사나이에서 충북 영동의 포도밭을 일구는 시골 총각 장택기 역을 맡으면서 주연급으로 발돋움, 커리어가 순탄하게 풀렸다.